Até 1969, no prédio onde está situado o Hospital Infantil Pequeno Anjo, na Rua João Bauer, Centro de Itajaí, funcionava a Casa Paroquial. A partir daquele mesmo ano, os médicos Afonso Celso Liberato, José Menezes Caminha, Renato Pegorim, Romeo J. Zipperer, Silvio Eing e Vinícius A. Pedreira, foram os responsáveis por dar início ao Hospital Menino Jesus.
Em 2002, a Fundação Universidade do Vale do Itajaí (Univali) tornou-se mantenedora do hospital e a instituição é rebatizada de Hospital Pequeno Anjo. Este nome surgiu por meio de um concurso que envolveram crianças em idade escolar do município de Itajaí. O objetivo foi captar as melhores sugestões e envolver a comunidade na escolha do nome da instituição. Dois anos depois, é inaugurada a Unidade de Terapia Intensiva (UTI), e no ano seguinte mais duas alas de internação, as Unidades A e B. Em 2009, a Fundação Univali amplia a estrutura e entrega um novo Centro Cirúrgico.
Em 2018, o Instituto de Saúde Santa Clara assume a administração do hospital e vem desenvolvendo um trabalho inovador, com qualificação e ampliação nos serviços de saúde, implantando novas diretrizes de atendimento com objetivo de prestar uma assistência humanizada e contínua para os nossos pequenos.